NMN抗衰老——科学还是神话？
近几年来，NMN的延缓衰老作用及其相关的保健功能受到广泛关注。国外市场上已出现了多种以NMN 为主要成分的抗衰老类产品，甚至被吹嘘为“不老神药”，并通过网购、走私等渠道进入国内市场高价销售。那么，NMN究竟是什么物质？有哪些生理保健作用？其食物来源和额外补充的效果究竟如何？以下对此进行简要介绍。
NMN与NAD及其生理作用
NMN是人体内的一种重要的活性核苷酸——β-烟酰胺单核苷酸的缩写和简称，是人体内两种重要的辅酶——NAD+（辅酶I）和NADP+（辅酶II）的前体物之一。
烟酰胺（尼克酰胺，NAM）是烟酸（尼克酸，NA）的酰胺化衍生物，烟酸/烟酰胺是重要的水溶性维生素（亦称维生素PP或维生素B3）。在哺乳动物体内，NA和NAD+可由色氨酸经过复杂的反应生成，而NMN是NAD+补救合成途径的中间体，由NAM在烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）的催化下与5-磷酸核糖-1-焦磷酸盐（5- PRPP）反应生成。此补救合成途径是体内大多数组织中NAD+生物合成的主导途径，而NAMPT是此途径的限速酶。NMN在烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶（NMNAT）的催化下与ATP反应生成NAD+。NAD+进一步磷酸化生成NADP+。
图1. 烟酸、烟酰胺和NMN的结构式
NAD+和NADP+具有可逆的加氢和脱氢特性，可在氧化还原过程中起着传递氢的作用。它们作为两种非常重要的辅酶，在人体内参与数百个不同类型的反应，在糖酵解、三羧酸循环（TCA）、糖异生（磷酸戊糖途径）、脂肪β氧化、酮体生成和氨基酸代谢等生物氧化和能量代谢过程中起关键性作用。线粒体内的NAD+在TCA中接受脱氢酶脱下的氢和电子，变成还原型辅酶I（NADH），进一步通过电子传递链的作用生成ATP。
NAD+还与蛋白质等生物大分子的糖基化、DNA复制与损伤修复、细胞分化等有关，并参与脂肪酸和胆固醇的代谢过程。NMN还可激活组蛋白去乙酰化酶（sirtuins），调节细胞存活和死亡，维持氧化-还原平衡状态，延缓与年龄相关的衰老病变等。
NMN与NAD的保健功能
1、延缓衰老作用以及对糖尿病和肥胖等代谢性疾病的影响
在健康状态下，人和哺乳动物体内NAD+水平保持稳定，以维持细胞的正常功能。大量研究已证实，体内的NAD+水平决定了细胞衰老的发生与发展，即NAD+水平下降会加速细胞的衰老过程。另一方面，体内的NAD+水平随着年龄的增长而逐渐减少，这主要是由于衰老导致的慢性炎症和氧化应激等致使NAMPT介导的NAD+生物合成减少。由于NAD+水平降低，导致线粒体中能量产生不足和组织缺氧，氧化应激、DNA损伤和炎症反应增加，免疫功能低下和认知障碍等异常状况和疾病的发生。
NAD+水平的下降也与糖尿病和脂肪肝等各种代谢性疾病的发生发展密切相关。NMN作为NAD+的重要前体物，可通过提高体内NAD+的水平来减缓或逆转这些病变过程。研究表明，补充NMN能有效提高NAD+水平，对小鼠的肥胖发生有抑制作用，对其糖耐量也可产生有益影响。补充NMN还可起到保护和修复胰岛功能、增加胰岛素分泌，进而发挥防治糖尿病和肥胖等代谢性疾病的作用。
国外学者使用5月龄小鼠进行自然衰老实验研究[1]，经饮水给予两种剂量（100 mg/kg.bw/d和300 mg/kg.bw/d）的NMN，持续12个月，结果表明补充NMN可使小鼠肝脏和脂肪组织中的NAD+呈剂量依赖性增加趋势，并可抑制小鼠体重的过度增加。糖耐量试验结果表明，与同龄对照组小鼠相比，给予NMN的小鼠，其胰岛素敏感性明显改善。补充NMN后，小鼠肝组织中甘油三酯水平显著低于对照组。
图2. 补充NMN12月后的糖耐量试验结果
有研究对高脂饲料（HFD）造模成功的糖尿病小鼠，连续给予NMN（500 mg/kg.bw）7天[2]。发现补充NMN显著增加了糖尿病小鼠肝脏、脂肪组织和骨骼肌中的NAD+水平，模型小鼠的糖耐量受损明显恢复，血浆胰岛素水平增加。
图3. 高脂饲料（HFD）诱导糖尿病模型小鼠（雌性）补充NMN（500mg/kg.bw/d，连续7天）前后糖耐量试验结果（左图，血糖变化曲线和曲线下面积）和血浆胰岛素水平（右图）
2021年Science杂志发表的一项对超重/肥胖的绝经后糖尿病前期妇女的随机双盲、安慰剂对照试验结果表明[3]，补充NMN（250 mg/d）10周后，受试者的肌肉对胰岛素的敏感性增加，胰岛素相关信号转导和肌肉重塑相关基因的表达得到改善。
2、对帕金森氏病等神经退行性疾病的影响
NAD+水平的维持对高能量需求的细胞和正常的神经功能非常重要，而在阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病患者中均可检测到NAD+水平的降低和耗竭。
有学者使用海马组织切片培养（体外）和阿尔茨海默病（AD）模型大鼠（体内）实验[4]，研究了NMN对β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的神经毒性的保护作用。在体外实验中，幼龄大鼠海马体切片体外培养10天后，分别暴露于Aβ或Aβ+ NMN 6 h 或 48h。结果表明，Aβ可降低海马组织NAD+和ATP的水平，而添加NMN则可逆转Aβ诱导的NAD+和ATP水平下降。在体内实验中，通过手术将Aβ注入大鼠侧脑室，然后腹腔注射给予NMN，持续10天后进行Morris水迷宫试验和旷场试验。结果表明，Aβ可导致大鼠空间学习记忆障碍，而给予NMN可显著改善Aβ所致的记忆障碍。
图4. NMN对海马组织NAD+和ATP水平的影响
（*与对照组比较p<0.05，#NMN组与Aβ组和+3-AP组比较p <0.05）
研究表明，补充NMN可改善阿尔茨海默病模型动物的线粒体功能、神经细胞死亡和认知功能。补充NMN可减缓帕金森病人的细胞凋亡并促进其能量代谢，改善病人的活动能力。
3、其他保健功能和药理作用
补充NMN可改善老年小鼠的血流，增强其运动耐力。人体试验表明，激烈运动时血液中的辅酶I浓度会降低，而增加血中辅酶I的浓度可减轻氧化性应激导致的线粒体有氧呼吸抑制，增加电子转移效率和ATP合成，减轻受试者的疲劳程度。
补充NMN还可逆转缺血引起的NAD+减少而保护心脏免受缺血/再灌注损伤，维持神经干细胞数量，恢复老年小鼠骨骼肌线粒体功能和动脉功能；防止DNA损伤和肝细胞癌形成，改善噪声诱导的听力损失，维持肌肉干细胞功能。NMN对2型糖尿病、肥胖、心脑血管疾病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病、角膜损伤、黄斑变性和视网膜变性、急性肾损伤和酒精性肝病等多种疾病都有不同程度的辅助治疗作用。
NMN的食物来源、膳食补充与实际应用
NMN天然存在于各种植物性和动物性食物中，人体所需的NMN部分可来源于日常食物的摄入，但摄入量一般都很少。
由于NAD不能被吸收，无法通过直接摄入的方式补充其不足，因此补充其前体物是补充NAD的主要方式。研究表明，NAD+的缺乏可通过补充NMN来弥补，且补充NMN后可迅速被机体吸收。
目前，NMN已被用作多种疾病的辅助治疗药物，还可用于化妆品/护肤品和保健食品等。针对目前国内市场的乱象和夸大宣传等问题，国家市场监管总局2021年在对全国人大代表提出的一份建议的答复中明确指出：“NMN在我国尚未获得新食品原料、食品添加剂、保健食品和药品许可，不能作为食品和药品进行生产经营”。“下一步，市场监管总局将会同国家卫生健康委、国家药监局等有关部门，支持NMN及相关产品的基础性研究，引导NMN及相关产品规范发展”。
小结与展望
综上所述，NMN作为NAD+的重要前体物，适量补充对人体可产生延缓衰老等多方面的有益作用，但目前国内外的相关研究还大多数是体外试验和动物实验。对NMN口服后在人体内的吸收、利用和生理作用、保健功能和安全性等还应进行更深入的研究，为各类人群安全和有效补充NMN奠定基础。同时，国内相关研发机构和生产企业应积极组织申报以NMN为主要原料的保健食品和药品等。建议国家监管部门在对国内外NMN研究文献和国外监管法规标准等深入调研的基础上，早日出台和完善相关法规标准，以促进我国NMN相关研究、产业和市场的健康发展。
四川大学华西公共卫生学院教授, 博士生导师，四川大学食品安全监测与风险评估实验室（四川省重点实验室）主任。兼任中国营养学会营养毒理学分会主任委员，国家食品安全风险评估专家委员会委员。长期从事营养与食品安全领域的教学科研工作，完成五十多项国家级和部、省级科研课题，获科技成果奖七项，发表论文四百多篇，主编/参编教材/专著四十多本。培养博士/硕士研究生一百多人。在保健食品安全性和功能学评价、保健食品技术审评等方面有丰富的实际工作经验，并一直参与我国保健食品相关法规文件和检验/评价技术规范/指南的制定/修订工作。
参考文献
[1] Mills KF, Yoshida S, Stein LR, et al. Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice [J]. Cell Metab, 2016, 24(6): 795-806.
doi: 10.1016/j.cmet.2016.09.013.
[2] Yoshino J, Mills KF, Yoon MJ, et al. Nicotinamide mononucleotide, a key NAD(+) intermediate, treats the pathophysiology of diet- and age-induced diabetes in mice [J]. Cell Metab, 2011, 14(4): 528-36.
doi: 10.1016/j.cmet.2011.08.014.
[3] Yoshino M, Yoshino J, KAYSER BD, et al. Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women [J]. Science, 2021, 372(6547): 1224-9.
doi: 10.1126/science.abe9985.
[4] Wang X, Hu X, Yang Y, et al. Nicotinamide mononucleotide protects against beta-amyloid oligomer-induced cognitive impairment and neuronal death [J]. Brain Res, 2016, 1643: 1-9.
doi: 10.1016/j.brainres.2016.04.060.
